Riesgos teratogénicos de la fiebre

Estudios de experimentación en animales: La elevación de la temperatura corporal ha demostrado producir problemas reproductivos en una amplia variedad de especies y los efectos incluyen desde el aborto hasta la presencia de diferentes anomalías congénitas. La variabilidad de los efectos nocivos dependen de la dosis y tiempo de gestación, así como factores de susceptibilidad materna y fetal (1).

La dosis posiblemente define la severidad e incidencia de los defectos, mientras que el período de gestación determina el tipo de defecto congénito (DC). La dosis umbral en varias especies animales se ha observado con incrementos que exceden los 1,5o C la temperatura corporal central (2).

Los defectos observados en animales de experimentación incluyen: anencefalia, encefalocele, microcefalia, microftalmía, pié bot, artrogrifosis, defectos de la pared abdominal, reducción de miembros y defectos variables de primer y segundo arcos branquiales (3).

Las anomalías en el sistema nervioso central parecen ser la consecuencia más común en todas las especies, la muerte celular o el retraso en la proliferación de neuroblastos posiblemente explican estos efectos (4). Luego de la exposición a hipertermia se observa una reducción en la mitosis así como un aumento en la apoptosis (2).

Otro mecanismo que podría estar involucrado en la acción teratogénica de la fiebre es la disrupción vascular, a través del daño en el endotelio vascular. Anomalías tales como ausencia de falanges, gastrosquisis, defectos de nervios craneales (síndrome de Moebius) pueden ser el resultado de este mecanismo (5).

Alteraciones placentarias tales como engrosamientos y focos de necrosis podrían también explicar los efectos nocivos de la fiebre sobre el desarrollo embriofetal.

Efectos de la hipertermia en humanos

Los estudios realizados en humanos han sido orientados en general a evaluar los posibles efectos teratogénicos de la fiebre en el sistema nervioso central y en especial su asociación con defectos del tubo neural.

Pocos estudios han evaluado los riesgos para el total de malformaciones congénitas en la descendencia. Chambers et al. (6) en un estudio prospectivo observaron un riesgo relativo para el total de malformaciones congénitas de 1.80 (IC 95%: 0.54 – 6.03); en mujeres expuestas a 38,9º C durante 24 horas o más y un riesgo relativo de 1.21 (IC 95%: 0.36, 4.03) para aquellas expuestas a hipertermia menor de 38.9 o a fiebre de menos de 24 horas de duración. Si bien no fueron significativos estos resultados sugirieron que a una mayor intensidad de la fiebre la frecuencia de malformaciones congénitas resultaría mayor. Los distintos mecanismos patogénicos descriptos podrían explicar la asociación de la hipertermia con diferentes tipos de DC.

La asociación de fiebre materna y defectos del tubo neural (DTN) en la descendencia ha sido observada en estudios de experimentación en animales (1) y en estudios epidemiológicos en seres humanos, tanto en trabajos retrospectivos (7,8,9,10,11) como prospectivos (6,12).

La etiología de los DTN es en gran parte desconocida, sin embargo hay factores ambientales y genéticos que han sido asociados a la ocurrencia de estos defectos. Mutaciones en el gen de la enzima 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) se han visto asociadas a la ocurrencia de defectos del tubo neural (13,14). La enzima MTHFR es una proteína termolábil ya que su actividad se reduce al incrementar la temperatura y en los individuos con algunas mutaciones homocigotas del gen de dicha enzima el descenso en la actividad por el calor es aún mayor (15).

Lo anteriormente expuesto sugiere una interacción entre factores de predisposición genética y exposición a ciertos agentes ambientales. La asociación de fiebre materna y DTN podría ser explicada en este modelo de interacción.

Otros defectos también han ido asociados a la exposición prenatal de fiebre como son: fisura de labio y paladar, microftalmía, microcefalia, micrognatia, megacolon, defectos de reducción de miembros, artrogrifosis, parálisis de nervios craneales, retardo mental y convulsiones. Algunos de estas alteraciones están claramente asociadas a la exposición durante el segundo o tercer trimestre de embarazo.

Conclusión

Los efectos teratogénicos de la fiebre han sido demostrados en estudios de experimentación en animales y en trabajos epidemiológicos en humanos. Por lo tanto, debemos tener presente en nuestro trabajo diario los potenciales riesgos asociados a la fiebre. Algunos autores han recomendado que la temperatura corporal materna no debe exceder repetidamente los 38.9 C y para mujeres que se exponen a fuentes de calor externo (cama solar o baño sauna) no exceder los 15 minutos a 39o C o 10 minutos a 40.0-41.1o C (16) a fin de disminuir los riesgos de defectos en la descendencia.

Al considerar las acciones en salud para el área de los defectos congénitos, las medidas de prevención primaria deberían ser consideradas prioritarias. El tratamiento adecuado de las gestantes con hipertermia es una de las acciones en la prevención primaria de los defectos congénitos.

Bibliografía:

1) Edwards M, Shiota K, Smith M, Walsh D Hyperthermia and birth defects. Reprod Toxicol 1995; Sep-Oct;9(5):411-25.

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3) Edwards M. Hypertermia as a teratogen: A review of experimental studies and their clinical significance. Teratogenesis Carcinog Mutagen 1986; 6:563-582.

4) Upfold JB, Smith MSR, Edwards MJ. Quantitative study of the effects of maternal hyperthemia on cell death and proliferation in the guinea pig brain on day 21 of pregnancy. Teratology 1989; 39:173-179.

5) Nilsen N. Vascular abnormalities due to hyperthermia in chick embryons. Teratology 1985, 30:237-251.

6) Chambers C, Johnson K, Dick L, Felix R, Jones K. Maternal fever and birth outcome: a prospective study. Teratology 1998; Dec;58(6):251-7.

7) Halperin L, Wilroy R. Maternal hyperthermia and neural-tube defects. Lancet 1978; Jul 22;2(8082):212-3.

8) Layde P, Edmonds L, Erickson J. Maternal fever and neural tube defects. Teratology 1980; 21:105-108.

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10) Lynberg M, Khoury M, Lu X, Cocian T. Maternal flu, fever, and the risk of neural tube defects: a population-based case-control study. Am J Epidemiol 1994; Aug 1;140(3):244-55.

11) Shaw G, Todoroff K, Velie E, Lammer E. Maternal illness, incluiding fever, and medication use as risk factors for neural tube defects. Teratology 1998; 57:1-7.

12) Milunsky A, Ulcickas M, Rothman K, Willett W, Jick S, Jick H. Maternal heat exposure and neural tube defects. JAMA 1992; 268:882-5.

13) Shields D, Kirke P, Mills J, Ramsbottom D, Molloy A, Burke H, Weir D, Scott J, Whitehead A. The “Thermolabile” variant of methylenetetrahydrofolate reductase and neural tube defects: an evaluation of genetic risk and the relative importance of the genotypes of the embryo and the mother. Am J Hum Genet 1999; 64:1045-1055.

14) Christensen B, Arbour l, Tran P, Leclerc D,Sabbaghian N, Platt R, Gilfix B, Rosenblat D, Gravel R, Forbes P, Rozen R. Genetic polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase, folate levels in red blood cells, and risk of neural tube defects Am J Med Genet 1999; 84:151-157.

15) Frosst P, Blom H, Milos R, Goyette P, Sheppard C, Matthews R, Boers G, den Heijer M, Kluijtmans L, van den Heuvel L, Rozen R. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nature Genet 1995; 10:111-113.

16) Ridge BR, Budd GM. How long is too long in a spa pool? N Engl J Med 1990; 323:835.

Autor: Pablo Barbero. Centro Nacional de Genética Médica. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud (ANLIS) – Ministerio de Salud.